miércoles, 8 de octubre de 2014

Científicos identifican mismo gen en ratones, los humanos que conduce a la insuficiencia cardíaca


Una mutación genética rara que causa la insuficiencia cardíaca y la muerte prematura en personas en la adolescencia y 20 años actúa a través de los mismos mecanismos que se encuentran en los ratones de laboratorio, los informes de un equipo internacional de científicos, incluyendo dos de la Universidad de Toronto.



"Hemos demostrado una clara relación entre la mutación genética de una proteína llamada fosfolamban y la alteración de la regulación del calcio en el corazón", dice el Dr. David MacLennan, U de T profesor en el Departamento de Investigación Médica Banting y Best, y uno de los autores principales en un papel 28 de febrero en la revista Science. "Los científicos de la Universidad de Toronto y en otras partes han aprendido cómo este proceso funcionó en ratones, pero esta es la primera vez que hemos visto el mismo mecanismo en las personas."



Las contracciones musculares se activan por el calcio. Porque el corazón de contrato, el calcio debe ser liberado en el cuerpo principal de cada célula del corazón. Cuanto más calcio liberado en cada celda, mayor es la fuerza de la contracción del corazón en general. Para que el corazón se relaja, el calcio se bombea fuera del cuerpo principal de la célula del corazón por una proteína conocida como una bomba de calcio. Phospholamban es una segunda proteína que regula esta bomba de calcio, explica MacLennan, que es el JW Billes Profesor de Investigación Médica de la Universidad de Toronto e investigador de las Enfermedades Genéticas canadienses red. La proteína frena la bomba de calcio cuando el cuerpo está en reposo, pero permite que el trabajo de la bomba a la velocidad máxima cuando el cuerpo está activo.



En la Universidad de Harvard, los genetistas y los autores principales en el papel de los Dres. Christine Seidman y Jonathan Seidman secuenciaron el gen fosfolamban en 20 individuos no relacionados con miocardiopatía dilatada hereditaria (una condición en la que los ventrículos del corazón se agrandan y pierden su capacidad de bombear sangre de forma adecuada a través del cuerpo, lo que finalmente conduce a la insuficiencia cardiaca). De este grupo, un individuo lleva a la mutación del gen. Una evaluación de los antecedentes familiares de la persona revela una notable diferencia entre los miembros que tenían la mutación y aquellos que no lo hicieron. Los portadores del gen fosfolamban normales estaban sanos mientras que los que portaban el gen mutante desarrollado miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca.



MacLennan y U de T compañero postdoctoral Michio Asahi, uno de los primeros autores en el documento, aportaron al proyecto su experiencia en fosfolamban y su relación con la bomba de calcio. Utilizando enfoques bioquímicos que habían iniciadas años atrás, encontraron que las mutaciones genéticas de fosfolamban inhibieron crónicamente la bomba de calcio, lo que llevó a la miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca.



"Esta mutación genética fosfolamban es bastante rara, que representa menos del uno por ciento de la miocardiopatía dilatada," dice MacLennan. "Pero puede ser mortal, golpeando a la gente en la adolescencia y los 20 años. Si bien hemos sabido que las mutaciones fosfolamban pueden causar miocardiopatía dilatada en ratones, este es el primer estudio que muestra que esta mutación puede causar miocardiopatía dilatada en seres humanos ".



"Un ejemplo de una analogía sería cómo el termostato en su hogar debe trabajar de una manera muy afinada y cuando es defectuoso, puede dar lugar a alteraciones dramáticas," dice el Dr. Peter Liu, director del corazón y derrame / Richard Centro Lewar de Excelencia en la U de T y portavoz de la Heart and Stroke Foundation de Ontario. "Phospholamban es el equivalente del termostato de calcio en la célula del corazón. Siempre hemos sabido que el calcio es el interruptor principal de la función dentro del corazón. Cuando existe una mutación en la regulación del interruptor, que conduce a la insuficiencia cardíaca. Esta investigación representa una pieza en el rompecabezas que los especialistas del corazón han estado buscando en términos de uno de los reguladores maestros de la función del corazón ".



Investigaciones anteriores han identificado siete u ocho genes diferentes mutaciones que causan la insuficiencia cardíaca. Esta mutación genética fosfolamban particular es una dominante - heredar el gen de uno de los padres es suficiente para predisponer a la descendencia, dice MacLennan.



Dr. Michael Hayden, director científico de la Red de Enfermedades Genéticas canadienses, hace hincapié en que este descubrimiento es importante para comprender cómo estos genes trabajan y contribuyen a la insuficiencia cardíaca. "Este es un resultado maravilloso. Se espera que este resultado pone de relieve las vías que tendrán relevancia para muchos canadienses que sufren de insuficiencia cardíaca ".



La insuficiencia cardíaca es la principal causa de muerte en Canadá. Se estima que uno de cada cuatro canadienses sufre de enfermedades del corazón y más de 70.000 canadienses morirán a causa de enfermedades del corazón en. La cardiomiopatía dilatada afecta tanto a las personas mayores y los jóvenes. Por otra parte, los resultados para los pacientes con la enfermedad es pobre - el 70 por ciento morirá dentro de los cinco años del diagnóstico.


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